在*近的美國(guó)**研究協(xié)會(huì)(AACR)會(huì)議上，*令人鼓舞的演講之一當(dāng)屬PARP**劑。這種新類型藥物所體現(xiàn)出來的是它能提供**的抗**活性，而這類藥物曾一度被認(rèn)為受益有限，主要用于BRCA突變患者。

2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了**該作用機(jī)制的藥物奧拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于難治性卵巢***。這款藥物是一種膠囊劑，其正式獲批的適應(yīng)癥范圍比較窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突變的及接受3種或更多種化療**后卵巢*進(jìn)展的婦女。就在同**，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一種伴隨診斷試劑BRACAnalysis CDx(Myriad)用來檢查相關(guān)的基因變異。

根據(jù)在費(fèi)城舉行的2015年度美國(guó)**研究協(xié)會(huì)會(huì)議上報(bào)告的幾項(xiàng)早期試驗(yàn)新數(shù)據(jù)，奧拉帕尼單藥**似乎可以使幾種**縮小或穩(wěn)定，特別是不**于有遺傳性BRCA變異的患者。當(dāng)與其它**藥物（老舊的化療或新型靶向**藥物）合并用藥時(shí)，PARP**的效果（及潛在毒性）可以擴(kuò)展到其它**類型，并且效力更加強(qiáng)大。

或許*有趣的是，幾項(xiàng)新的報(bào)告表明奧拉帕尼對(duì)一些沒有遺傳性BRCA變異，但惡性**細(xì)胞有BRCA-1、BRCA-2突變或有其它基因編碼DNA修復(fù)蛋白的**患者有活性。綜合來看，這些結(jié)果支持一些（可能許多）人類**存有可應(yīng)對(duì)的BRCA突變（屬于其它缺陷），而這些突變利用常規(guī)非惡性細(xì)胞基因檢測(cè)手段檢測(cè)不出來。

FDA對(duì)奧拉帕尼的批準(zhǔn)是至關(guān)重要的，Matulonis博士稱。她是一名醫(yī)學(xué)**學(xué)家，她在波士頓的達(dá)納法博**中心的婦女Susan F. Smith中心指導(dǎo)婦科**項(xiàng)目。“自2006年以來一直沒有新的藥物獲批用于卵巢*，”她在一個(gè)電話采訪中表示。

“這些藥物作為主要用于BRCA缺乏患者的單一制劑一直有**的活性。然而，有一些患者發(fā)生了BRCA突變，對(duì)于這些患者，這些藥物同樣有活性，”她觀察道。

幾年前，Matulonis的臨床研究項(xiàng)目通過一個(gè)抵抗**(SU2C) “夢(mèng)之隊(duì)”獲得了支持。該團(tuán)隊(duì)專注于磷脂酰肌醇3激酶（PI3激酶）研究，PI3激酶是一種在某些惡性**中過渡活躍的酶，并且可以成為試驗(yàn)藥物的特定靶點(diǎn)。該SU2C組織分享了臨床前研究的結(jié)果，研究顯示了一種協(xié)同作用，該組織決定嘗試將PI3K**劑與PARP**劑合并用于難治性、高級(jí)別的**。

在美國(guó)**研究協(xié)會(huì)會(huì)議上，Matulonis發(fā)布了一項(xiàng)1期試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)用于晚期三陰性乳腺*或高級(jí)、難治性卵巢*婦女的藥物耐受性與毒性。這項(xiàng)研究**檢查了患者在接受奧拉帕尼及兩種PI3K**劑BKM120(Buparlisib，諾華)和BYL719(諾華)中任何一種藥物**時(shí)的疾病進(jìn)展情況。對(duì)于這項(xiàng)試驗(yàn)，阿斯利康已經(jīng)供應(yīng)了奧拉帕尼，諾華也供應(yīng)了BKM120 與 BYL719。

發(fā)布的結(jié)果涉及了70名婦女，其中24名乳腺*患者（平均年齡47.5歲；逐步升級(jí)后的患者包括一些其它亞型，如侵襲性、雌**受體陽(yáng)性疾?。┘?6名卵巢婦女（平均年齡60歲），她們?cè)诔醪降膭┝恐饾u遞增期或試驗(yàn)后期被配給奧拉帕尼加BKM120，直到耐受劑量得以確定。

“總之，在兩個(gè)組大約有一半的患者其疾病變得穩(wěn)定，”Matulonis稱，并提及了難治性乳腺*及卵巢*?！巴ㄟ^藥物的合并使用，我們正使**細(xì)胞更傾向于PARP**，”她表示道。

Matulonis強(qiáng)調(diào)，BKM120可穿過血腦屏障進(jìn)入患者的****系統(tǒng)。由于這種原因，這種PI3K**劑帶有精神及神經(jīng)作用風(fēng)險(xiǎn)。她表示研究中一位患者出現(xiàn)抑郁，并且需要住院。

對(duì)于奧拉帕尼，觀察到的毒性主要是血液相關(guān)毒性。在這項(xiàng)研究中，接受奧拉帕尼加BKM120**的患者有25%人的出現(xiàn)貧血，而這種貧血通常是溫和的；白細(xì)胞及血小板減少在10%到13%的患者中出現(xiàn)。一些患者經(jīng)歷了低級(jí)別的惡心與嘔吐。Matulonis稱胃腸反應(yīng)是短暫的。在研究受試者中觀察到的其它毒性包括***及肝功能異常。

Matulonis博士報(bào)道稱，她接受阿斯利康、基因泰克、ImmunoGen的直接支持及來自阿斯利康與諾華的研究經(jīng)費(fèi)。該試驗(yàn)將檢查BYL719與奧拉帕尼合并用藥的耐受性，目前正在進(jìn)行患者招募工作。

在來自NCI婦女惡性**分支的一項(xiàng)1期試驗(yàn)中，59名有侵襲性**（卵巢*、三陰性乳腺*、子宮及子宮內(nèi)膜*）的婦女嘗試了口服奧拉帕尼膠囊與靜脈注射卡鉑合并用藥的各種劑量探索及毒性檢測(cè)。只有大約一半的受試者有遺傳性（生殖細(xì)胞系）BRCA突變。

報(bào)告的*常見問題是低血細(xì)胞計(jì)數(shù)。Chiou博士指出，一項(xiàng)初步的結(jié)果表明，當(dāng)添加卡鉑時(shí)，有卵巢*及遺傳性BRCA的婦女對(duì)奧拉帕尼的響應(yīng)變化了大約兩倍，從30%升高到60%。

倫敦大學(xué)**研究學(xué)所的Mateo博士在會(huì)上發(fā)布的一項(xiàng)研究引起了極大的關(guān)注，這項(xiàng)研究的受試者為前列腺*男性患者。對(duì)于這項(xiàng)分析，研究者采用了新一代測(cè)序技術(shù)(NGS)來檢測(cè)突變，即50名晚期前列腺*男性患者生殖細(xì)胞系（遺傳性）或軀體（在**細(xì)胞中獲得）的突變?？傊?，大約33%的有其它侵襲性、去勢(shì)抵抗性男性**患者對(duì)奧拉帕尼有響應(yīng)。

如Mateo博士在其發(fā)言中詳述的那樣，在這項(xiàng)前列腺*研究中，50名男性患者中有7名患者有BRCA-2突變，這7名BRCA-2異常的患者中至少有5名患者對(duì)PARP**劑有顯而易見的響應(yīng)。但7名患者中只有3名患者有遺傳性BRCA-2變化。也就說，7名對(duì)奧拉帕尼有響應(yīng)的患者中有4名患者有獲得性BRCA-2突變，這種突變通過對(duì)**細(xì)胞DNA測(cè)序而檢測(cè)到。Mateo博士還展示了這項(xiàng)試驗(yàn)中對(duì)奧拉帕尼響應(yīng)的至少4名患者基因編碼ATM中獲得性突變的證據(jù)。（像PARP與BRCA蛋白，ATM參與DNA修復(fù)。）在招募的50名男性患者中，提到有幾例病例有其它突變，包括FANCA、 BRCA-1及PALB-2基因的變化。

Mateo博士簡(jiǎn)單地討論了合成致死的概念以及PARP**劑的作用機(jī)制。Mateo是醫(yī)學(xué)研究**會(huì)與Movember基金會(huì)的會(huì)員。這一研究項(xiàng)目得到了英國(guó)**研究中心、前列腺*基金會(huì)、SU2C及阿斯利康的支持。

另一項(xiàng)有關(guān)奧拉帕尼的全體會(huì)議論文顯示，在劑量逐漸增大的ComPAKT試驗(yàn)中，英國(guó)的研究者觀察到奧拉帕尼與一種試驗(yàn)性AKT**劑合并使用對(duì)有及無BRCA突變患者有**的響應(yīng)。在評(píng)價(jià)的20名患者中，只有9名患者有遺傳性BRCA突變?；颊叩膼盒?*有晚期卵巢*、前列腺*、結(jié)直腸*、宮頸*、胰腺*、子宮*、膀胱*、間皮瘤及一種胃腸道間質(zhì)**。

他們接受固定劑量的奧拉帕尼，連同一種試驗(yàn)性AKT**劑(AZD5363，阿斯利康)進(jìn)行**。Yap博士發(fā)布了這項(xiàng)研究，該研究得到了阿斯利康及皇家Marsden NHS基金會(huì)的支持。

試驗(yàn)中，明顯比例的患者經(jīng)歷了惡心及嘔吐、感覺疲勞、腹瀉及貧血。在一些病例中，皮疹是一種劑量限制性毒性。Yap指出，結(jié)果是研究者發(fā)現(xiàn)兩種藥物合并使用有良好的耐受性與安全性，并顯示有明顯的臨床活性。

Robson博士是一名醫(yī)學(xué)**學(xué)家，并擔(dān)任紀(jì)念斯隆凱特林**中心臨床遺傳學(xué)服務(wù)的臨床主任，他未直接參與以上概述的研究，但參加了PARP**劑其它早期及目前的研究。他接受來自阿斯利康（他為阿斯利康主持了一項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)）、BioMarin及艾伯維的研究支持，他也接受來自阿斯利康及輝瑞的酬金。他曾無償服務(wù)于Myriad Genetics的一個(gè)顧問**會(huì)。

“在PARP**劑的所有這些研究中，副作用需要密切監(jiān)控，”Robson通過電話稱。由于這類藥物干擾DNA修復(fù)，所以引起嚴(yán)重骨髓障礙如脊髓發(fā)育不良或白血病的可能性必須認(rèn)真對(duì)待，他經(jīng)過深思熟慮后表示。“但目前為止，在一組經(jīng)過大量預(yù)處理的**患者人群中，毒性數(shù)據(jù)未延伸到你所預(yù)想的范圍之外，”他如是稱?！斑@更多的似乎是一個(gè)理論性的問題?！?

“這些藥物是維持生命的藥物，”Robson稱，他回顧了**款PARP**劑獲得批準(zhǔn)所花費(fèi)的時(shí)間，以及如此多的正在進(jìn)行的試驗(yàn)。“這些藥物對(duì)患有**及已知有BRCA突變的患者肯定有用，對(duì)一些有其它遺傳性變化的**患者也有用。”