很多開展鹽酸多柔比星脂質(zhì)體項(xiàng)目的公司都會(huì)考慮仿制鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的工作，其中一個(gè)原因就是兩者的生產(chǎn)工藝很類似，可以共同使用同一條生產(chǎn)線從而合理擴(kuò)大產(chǎn)能。與Doxil工藝類似，Onivyde先使用乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體，而后利用梯度法主動(dòng)載藥將API鹽酸伊立替康包載于內(nèi)水相。整體制備工藝常規(guī)，唯yi的特別之處在于形成梯度的無(wú)機(jī)鹽的選擇。

 小編之前已經(jīng)介紹過(guò)伊立替康易水解的活性內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，其在pH>6條件下易形成低活性開環(huán)羧酸鹽形態(tài)。而血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合使得平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化，造成有效內(nèi)酯型比例過(guò)低。再次達(dá)到平衡時(shí)，羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。因此形成pH小于6的內(nèi)水相環(huán)境是藥物穩(wěn)定有效得關(guān)鍵。說(shuō)到這里大家可能會(huì)問(wèn)：那常用的硫酸銨梯度也可以形成弱酸性的內(nèi)水相呀。的確，在早些年沒(méi)有出臺(tái)一致性評(píng)價(jià)政策時(shí)國(guó)內(nèi)部分企業(yè)是用硫酸銨做的，但如今再做Onivyde的仿制則行不通了。并且硫酸銨在藥物緩釋及生物利用度等方面沒(méi)有蔗糖八硫酸酯鈉表現(xiàn)好。這里將大致的制備工藝整理如下：

 乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體，水相為81mM 蔗糖八硫酸酯鹽溶液 → 蔗糖八硫酸酯鹽梯度載藥，藥物以鹽沉淀形式存在 → 擠出整粒，粒徑110nm左右 → 4.05mg/mL HEPES buffer超濾 → 鹽酸伊立替康溶液與空白脂質(zhì)體于60℃孵育30min → HEPES buffer+ 生理鹽水超濾除去未包封的游離藥物 → 包封率>95%，藥物濃度 5mg/mL → 過(guò)濾除菌。

 伊立替康脂質(zhì)體專用輔料——蔗糖八硫酸酯X鹽

 1.產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯X鹽

 2.英文名：SUCROSE OCTASULFATE X

 3.分子式：C₁₂H₁₄X₈O₃₅S₈

 4.結(jié)構(gòu)式：

 5.性狀：白色固體粉末

 6.純度：99.8%

 7.含量：100.7%

 AVT致力服務(wù)高端注射劑行業(yè)，一直以來(lái)專注脂質(zhì)體、脂肪乳、微納米靶向制劑等遞藥體系。同時(shí)提供海藻糖、蔗糖、透明質(zhì)酸鈉等注射劑輔料，是國(guó)內(nèi)知名藥企、高校、研究所等單位主要輔料供應(yīng)商。

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