本期AVT小編給您分享一篇關(guān)于脂質(zhì)體注射劑的好文，看看注射劑的應(yīng)用與發(fā)展。來自中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)文章《項(xiàng)心妍,杜爽,丁楊,周建平.脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,51(4):383-393.》

 文章摘要

 脂質(zhì)體注射劑是應(yīng)用納米技術(shù)增強(qiáng)藥物治療效果并降低藥物毒性最成功的注射劑之一，自第1個(gè)載有阿霉素的脂質(zhì)體注射劑上市以來，涉及脂質(zhì)體的新技術(shù)與新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。本文總結(jié)了Stealth脂質(zhì)體技術(shù)和陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的原理與研究進(jìn)展，從制劑學(xué)角度分析了已經(jīng)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)功能特性與臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，介紹了當(dāng)前新型脂質(zhì)體的研究熱點(diǎn)，以及分析了國內(nèi)外脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀，以期為脂質(zhì)體注射劑的研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化和監(jiān)管提供理論參考。

 關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體注射劑；臨床應(yīng)用；監(jiān)管；Stealth脂質(zhì)體技術(shù)；陽離子脂質(zhì)體技術(shù)；進(jìn)展

 文章內(nèi)容

 納米脂質(zhì)體是第1個(gè)被成功應(yīng)用于臨床的納米藥物遞送系統(tǒng)，它是由天然無毒的磷脂和膽固醇等脂質(zhì)分子通過有序排列形成的含有水性核心和脂質(zhì)雙層的球型囊泡。1965年，Alec Bangham首ci將脂質(zhì)體作為研究生物膜的模型提出，而后因其具有粒徑可塑、生物相容性好、毒性和免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，以及可負(fù)載親水性和疏水性藥物的能力，脂質(zhì)體從最初的人造細(xì)胞模型演變?yōu)槿缃癯晒?yīng)用于臨床的藥物遞送系統(tǒng)，在制藥領(lǐng)域受到越來越廣fan的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1973年至2015年間FDA受理了359項(xiàng)納米制劑產(chǎn)品申請(qǐng)（包括IND、NDA和ANDA），其中占比zui高的是脂質(zhì)體（33%），其二為納米晶（23%）。現(xiàn)已開發(fā)出多種給藥途徑（如注射、口服、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、眼用等）的脂質(zhì)體制劑，在市售與臨床研究中最常用的仍然是注射途徑。本文總結(jié)了目前臨床可用的脂質(zhì)體注射劑所涉及的新技術(shù)與新產(chǎn)品，介紹了新型脂質(zhì)體的研究熱點(diǎn)（圖1），并針對(duì)國內(nèi)外脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀進(jìn)行了分析。

 1.已有產(chǎn)品上市的新型脂質(zhì)體技術(shù)

 由于血漿中調(diào)理素的作用以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的攝取，第1代傳統(tǒng)脂質(zhì)體在注射后容易被快速清除，因此許多新型脂質(zhì)體技術(shù)通過調(diào)節(jié)傳統(tǒng)脂質(zhì)體的脂質(zhì)組成、結(jié)構(gòu)、電荷等特性來改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)生物分布特征。目前有兩種新型脂質(zhì)體技術(shù)開發(fā)得較為成熟并且已有相應(yīng)的產(chǎn)品上市，分別是Stealth脂質(zhì)體技術(shù)和陽離子脂質(zhì)體技術(shù)。

 1.1　Stealth脂質(zhì)體技術(shù)

 早期的Stealth技術(shù)是指在傳統(tǒng)脂質(zhì)體表面摻入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物（DSPE-mPEG2000），使其交錯(cuò)重疊形成一定的空間位阻，該衍生物的高親水性和柔韌性會(huì)干擾脂質(zhì)體與血漿蛋白之間的疏水相互作用，從而減少RES對(duì)脂質(zhì)體的吸收，即發(fā)揮了隱形效果，實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體在體內(nèi)的長循環(huán)功能，通常該脂質(zhì)體被稱為長循環(huán)脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體。此外，由于腫瘤脈管系統(tǒng)的滲漏性質(zhì)，具有長循環(huán)特性的納米制劑能夠通過增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)（EPR）被動(dòng)地靶向腫瘤組織。

 運(yùn)用Stealth技術(shù)開發(fā)出了全球首ge抗腫liu脂質(zhì)體產(chǎn)品Doxil?（阿霉素脂質(zhì)體注射液），游離阿霉素的消除半衰期為0.2 h，AUC為3.81 μg·h/mL，而Doxil?的消除半衰期可達(dá)41~70 h，AUC為902 μg·h/mL ，同時(shí)臨床研究表明它可以減少在心肌釋藥以降低阿霉素的心臟毒性。此后，Sun制藥也使用Stealth技術(shù)開發(fā)出了Doxil的仿制藥Lipodox?，我國也有3款阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體的仿制產(chǎn)品，分別為上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司的里葆多、石藥控股集團(tuán)有限公司的多美素和常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司的立幸。順鉑和奧沙利鉑等鉑類藥物也利用Stealth技術(shù)開發(fā)出了一系列處于臨床試驗(yàn)不同階段的長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，例如順鉑脂質(zhì)體Lipoplatin、SPI-077、LiPlaCis；奧沙利鉑脂質(zhì)體Lipoxal、MBP-426；L-NDDP（奧沙利鉑脂溶性衍生物）脂質(zhì)體Aroplatin等，以上脂質(zhì)體的處方中都含有不同比例的DSPE-mPEG2000，可不同程度地延長循環(huán)時(shí)間并降低鉑類藥物的全身毒性。順鉑脂質(zhì)體Lipoplatin的循環(huán)時(shí)間比游離藥物高20倍，雙分子層中的陰離子脂質(zhì)DPPG促進(jìn)脂質(zhì)體通過細(xì)胞內(nèi)吞或直接與細(xì)胞膜融合而內(nèi)化，并克服跨膜轉(zhuǎn)移引起的耐藥性，而另一種順鉑脂質(zhì)體SPI-077無法跨膜，需要經(jīng)脂肪酶降解磷脂雙分子層后才可釋藥，藥物難以釋放導(dǎo)致臨床療效有限。還有在臨床階段的喜樹堿脂質(zhì)體S-CKD602，將喜樹堿半合成類似物CKD602裝載于長循環(huán)脂質(zhì)體中，使得AUC增加50倍，治療指數(shù)提高3~10倍，此外越來越多的藥物通過Stealth技術(shù)制成長循環(huán)脂質(zhì)體，有效地改善了藥物的療效。

 然而現(xiàn)在有一些研究報(bào)道了PEG化脂質(zhì)體存在“加速血液清除”（ABC）現(xiàn)象，對(duì)同一受試者多次注射PEG化脂質(zhì)體后，它會(huì)與脾臟產(chǎn)生的抗PEG IgM抗體結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)，被補(bǔ)體C3片段快速調(diào)理后由Kupffer細(xì)胞從體循環(huán)中清除。目前已提出了幾種減弱ABC現(xiàn)象的方法，比如使用聚甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺等聚合物替代PEG，結(jié)構(gòu)的改變可以減少聚合物對(duì)脾臟B細(xì)胞的刺激；將具有免疫抑制作用的神經(jīng)節(jié)苷脂插入PEG化脂質(zhì)體，使反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生耐受性而減少抗PEG IgM抗體產(chǎn)生；臨床上還可以改變給藥方案，先服用較高劑量的空白脂質(zhì)體并延長給藥間隔。此外，PEG化脂質(zhì)體也會(huì)通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)而釋放C5a和C3a等過敏毒素，從而激活巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌各種過敏原，引發(fā)“補(bǔ)體激活相關(guān)的假性過敏反應(yīng)（CARPA）”，導(dǎo)致一列心肺反應(yīng)。有研究表明可以使用補(bǔ)體抑制調(diào)節(jié)因子FH或使用空白PEG化脂質(zhì)體消耗超敏反應(yīng)的早期介體，中斷信號(hào)傳導(dǎo)從而減輕CARPA反應(yīng)。Stealth技術(shù)的出現(xiàn)改善了傳統(tǒng)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和有效性，提高了脂質(zhì)體藥物的臨床轉(zhuǎn)化率，但長循環(huán)脂質(zhì)體顯示出的一些安全性問題仍需要進(jìn)一步的研究。

 1.2　陽離子脂質(zhì)體技術(shù)

 隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們致力于開發(fā)新型的合成脂質(zhì)以提高脂質(zhì)體的載藥能力，于是陽離子脂質(zhì)應(yīng)運(yùn)而生，用于有效裝載帶負(fù)電的藥物，尤其是對(duì)于核酸藥物的遞送備受關(guān)注。常用的永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)有3類：單價(jià)陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOTMA、DIMRIE和DOTIM，多價(jià)陽離子脂質(zhì)DOGS和DOSPA，陽離子膽固醇衍生物DC-Chol和BGTC（圖2）。陽離子脂質(zhì)一般由帶正電的頭基通過連接鍵（如酰胺鍵、酯鍵和醚鍵）與疏水尾基（膽固醇或脂肪鏈）相連組成，其結(jié)構(gòu)是決定細(xì)胞毒性和轉(zhuǎn)染效率的重要因素。

 永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)的缺陷在于它會(huì)通過激活Toll樣受體4（TLR4），刺激產(chǎn)生炎性因子IL-6和TNF-α，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。目前的解決方法是著力于開發(fā)不飽和的可電離的陽離子脂質(zhì)，將可質(zhì)子化的胺基作為頭基，用不飽和?；溙岣咿D(zhuǎn)染效率。第1代pKa為6.5的可電離陽離子脂質(zhì)1，2-二羥基-3-二甲基氨基丙烷（DLin-DMA）在pH 4條件中帶正電可有效封裝帶負(fù)電的藥物，靜脈注射后在pH 7.4的生理?xiàng)l件下接近中性可防止與血清蛋白的非特異性相互作用并改善循環(huán)時(shí)間，通過吸附內(nèi)源性載脂蛋白E（ApoE）觸發(fā)肝細(xì)胞表面受體的攝取，經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)體酸性環(huán)境中質(zhì)子化并與帶負(fù)電的內(nèi)源性脂質(zhì)相互作用導(dǎo)致內(nèi)體膜失穩(wěn)從而逃逸至細(xì)胞質(zhì)。在DLin-DMA的基礎(chǔ)上，修改長度和不飽和度得到了許多可用的陽離子脂質(zhì)（圖3），其中二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯（Dlin-MC3-DMA，簡稱MC3）是目前用來遞送siRNA最有效的脂質(zhì)，載體的進(jìn)一步優(yōu)化可通過摻入內(nèi)體逃逸促進(jìn)劑（如pH敏感的聚合物或肽）或設(shè)計(jì)更安全有效的可電離脂質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。

 全球shou個(gè)siRNA藥物Onpattro?（Patisiran陽離子脂質(zhì)體注射液）于2018年獲批上市，這也是首ge用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷的藥物，這款藥物中使用的關(guān)鍵脂質(zhì)即為可電離陽離子脂質(zhì)MC3。此外，也有許多陽離子脂質(zhì)體藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如遞送紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白（KSP）-siRNA和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-siRNA的ALN-VSP02脂質(zhì)體，遞送分化簇31（CD31）-siRNA和血管生成素（TIE-2）-siRNA的AtuPLEX脂質(zhì)體，以及MediGene公司的Endo TAG-1（紫杉醇陽離子脂質(zhì)體）和石藥控股集團(tuán)有限公司的紫杉醇陽離子脂質(zhì)體。

 由于肝臟不連續(xù)脈管系統(tǒng)的內(nèi)在蓄積，陽離子脂質(zhì)體已被證明可有效治療肝臟相關(guān)疾病（如hATTR和脂質(zhì)代謝疾?。鴮?duì)于肝外遞送，靶向配體的修飾是較有希望的研究方向。Chen等用陽離子脂質(zhì)體包載低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）-siRNA，通過摻入葉酸/油酸-二酰化低聚殼聚糖實(shí)現(xiàn)葉酸配體的修飾，免疫印跡實(shí)驗(yàn)和凋亡測(cè)試表明此脂質(zhì)體顯zhu減少了HIF1α相關(guān)蛋白的產(chǎn)生并誘導(dǎo)了耐缺氧黑色素瘤細(xì)胞的凋亡，顯zhu增強(qiáng)了HIF1α-siRNA的抗黑色素瘤活性。此外，核酸與化藥的共遞送系統(tǒng)也是目前的研究熱點(diǎn)，比如Wang等將一線化療藥物吉西他濱和骨髓細(xì)胞白血病蛋白1（Mcl-1）- siRNA共載于陽離子脂質(zhì)體，結(jié)果顯示出協(xié)同增強(qiáng)的抗腫liu作用并克服了吉西他濱的耐藥性。陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展對(duì)核酸藥物的開發(fā)意義重大，可以展望今后若能對(duì)患者轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序，基于RNA療法的個(gè)性化醫(yī)學(xué)指日可待。

 2.已上市脂質(zhì)體注射劑的制劑學(xué)分析

 表1列舉了國內(nèi)外獲批上市的脂質(zhì)體注射劑，目前大多仍是傳統(tǒng)脂質(zhì)體，長循環(huán)脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體僅占少數(shù)。脂質(zhì)體注射劑主要應(yīng)用于抗腫liu、抗真菌和鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，每一款產(chǎn)品都根據(jù)藥物不同的性質(zhì)并通過獨(dú)特的手段改善了藥物的治療效果。

 表1　國內(nèi)外獲批上市的脂質(zhì)體注射劑

 *已撤市。HSPC：氫化大豆磷脂酰膽堿；DSPE-PEG：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的PEG化衍生物；EPC：蛋黃磷脂酰膽堿；DSPC：二硬脂酰磷脂酰膽堿；DOPC：二油酰磷脂酰膽堿；DPPG：二棕櫚酰磷脂酰甘油；POPC：1-棕櫚?；?2-油?；?卵磷脂；DOPS：二油酰基磷脂酰絲氨酸；DSPG：二硬脂酰磷脂酰甘油；DMPC：二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿；DMPG：二肉豆蔻酰磷脂酰甘油；DEPC：二芥酰磷脂酰膽堿；EPG：蛋黃磷脂酰甘油；DOPE：二油酰基磷脂酰乙醇胺；MC3：二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯；PEG2000-C-DMG：1-甲氧基聚乙二醇2000-2,3-二肉豆蔻酰甘油。

 3.脂質(zhì)體注射劑開發(fā)的新趨勢(shì)

 目前脂質(zhì)體注射劑的臨床應(yīng)用面臨許多挑戰(zhàn)，首先EPR效應(yīng)的臨床異質(zhì)性導(dǎo)致脂質(zhì)體在腫瘤中的蓄積產(chǎn)生較大的可變性，其次腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的物理屏障限制了脂質(zhì)體載體從腫瘤血管周圍空間的滲透，此外盡管脂質(zhì)體藥物在腫瘤中的蓄積明顯增加，但能從載體中釋放出的藥物量較少，療效受到了限制。因此為了更有效地調(diào)控脂質(zhì)體藥物在病灶部位的富集與釋放，許多新型的脂質(zhì)體被開發(fā)出來。

 3.1配體靶向型脂質(zhì)體

 在脂質(zhì)體表面結(jié)合一些功能性配體如抗體、多肽、蛋白質(zhì)和碳水化合物等，可以使脂質(zhì)體被過量表達(dá)相應(yīng)受體的細(xì)胞選擇性地吸收，以此提高藥物在病灶部位的蓄積并減少脫靶毒性從而改善治療效果。例如許多腫瘤細(xì)胞中會(huì)過表達(dá)葉酸受體（FAR）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），相應(yīng)的配體可以與這些受體特異性結(jié)合以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向功能。Gazzano等制備的用葉酸修飾的硝化阿霉素脂質(zhì)體（LNDF）可以更有效地靶向Dox耐藥的FAR陽性/P-gp陽性乳腺癌細(xì)胞，另外硝化阿霉素具有的線粒體定位功能使其在線粒體中蓄積，從而損害線粒體能量代謝并觸發(fā)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。Zheng等制備了基于轉(zhuǎn)鐵蛋白和細(xì)胞穿透肽的雙功能阿霉素脂質(zhì)體（TTD），由于TfR在血腦屏障（BBB）和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)，在BBB模型中BCEC細(xì)胞對(duì)TTD的攝取量比普通阿霉素脂質(zhì)體高11倍，離體生物分布試驗(yàn)中TTD在腦瘤大鼠大腦中的蓄積量顯zhu提高，并且在肝和腎的濃度降低。

 免疫脂質(zhì)體（IL）是抗體或抗體片段偶聯(lián)的脂質(zhì)體，旨在選擇性地靶向表達(dá)抗原的細(xì)胞，與抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，IL具有更大的載藥量，另外它還可用于免疫測(cè)定、免疫治療和成像。但由于不良的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性，IL的體內(nèi)性能有限，新一代的免疫脂質(zhì)體將抗體的靶標(biāo)特異性與PEG的空間穩(wěn)定性相結(jié)合產(chǎn)生長循環(huán)的免疫脂質(zhì)體，并且PEG末端抗體的隨機(jī)方向比脂質(zhì)體雙層上的抗體能更有效地促進(jìn)抗原識(shí)別與結(jié)合。Arabi等用抗CD44單克隆抗體修飾長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素（PLD），在小鼠C-26結(jié)腸癌模型中其抑制腫瘤生長的作用明顯高于普通PLD，并在心臟、腎臟等細(xì)胞中蓄積減少。MM-302是Merrimack公司開發(fā)的靶向HER2陽性腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)體藥物，它將抗HER2單鏈抗體偶聯(lián)到阿霉素脂質(zhì)體的表面，MM-302與曲妥珠單抗可以靶向HER2受體的不同結(jié)構(gòu)域，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中兩者聯(lián)用表現(xiàn)出在HER2陽性乳腺癌晚期患者中的協(xié)同抗腫liu活性，提高了患者的緩解率（12%）和無進(jìn)展生存期（7.6個(gè)月），并且由于心肌細(xì)胞中HER2的表達(dá)水平低，對(duì)阿霉素基本無攝取，臨床試驗(yàn)中未觀察到心臟毒性的不良事件。

 目前越來越多主動(dòng)靶向的脂質(zhì)體已被報(bào)道表現(xiàn)出一定的靶向性和增強(qiáng)的抗腫liu活性，但臨床轉(zhuǎn)化過程中仍有許多問題待解決，包括疾病相關(guān)的解剖學(xué)和生理學(xué)障礙、靶標(biāo)可及性、制劑穩(wěn)定性和體內(nèi)重復(fù)性等因素，不過不可否認(rèn)的是，為了提高脂質(zhì)體的應(yīng)用效果主動(dòng)靶向是脂質(zhì)體注射劑未來發(fā)展的重要方向。

 3.2 刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體

 大量研究報(bào)道使用特殊脂質(zhì)成分或表面修飾物制備的脂質(zhì)體通過外部刺激（如溫度、超聲、電磁和光）或內(nèi)部刺激（如pH和酶）可以控制藥物在特定部位釋放，實(shí)現(xiàn)更精zhun的治療。

早期的熱敏脂質(zhì)體（TSL）釋藥完全依賴于脂質(zhì)雙層滲透性的增加，這是由于在加熱至高于脂質(zhì)混合物的平均相變溫度時(shí)脂質(zhì)雙層可以從固體凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕?，但缺點(diǎn)是釋藥緩慢并且最多僅釋放70%。Celsion公司的ThermoDox（阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體）是第1種可用于臨床的熱敏脂質(zhì)體制劑，它由二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、單硬脂酰磷脂酰膽堿（MSPC）和DSPE-PEG組成，物質(zhì)的量比為86∶10∶4，其中MSPC是溶血磷脂，在加熱至相變溫度時(shí)脂質(zhì)雙層上會(huì)形成孔隙通道而更有效地釋藥（如42 ℃時(shí)20 s內(nèi)可釋藥80%）。ThermoDox與射頻消融（RFA）結(jié)合用于治療無法手術(shù)的肝細(xì)胞癌得到了較好的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，但在Ⅲ期HEAT試驗(yàn)中并未到達(dá)主要終點(diǎn)（PFS改善小于33%），對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行失敗總結(jié)和調(diào)整后目前重新進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Dicheva等開發(fā)了一種載有阿霉素的陽離子熱敏脂質(zhì)體（CTSL）用于雙重靶向腫瘤部位，結(jié)果表明CTSL向腫瘤遞送阿霉素的量是普通TSL遞送的3倍。另有許多研究在ThermoDox的基礎(chǔ)上通過改變?nèi)苎字某煞峙c比例、改變加熱方式以及利用共載藥系統(tǒng)等更有效地提高了釋藥效率。比如，程紫婷等將紫杉醇熱敏脂質(zhì)體和siCOX-2金納米星（GNS）構(gòu)建成共載藥系統(tǒng)，利用GNS的光熱效應(yīng)達(dá)到TSL相變溫度42.6 ℃后釋藥，并通過GNS深入腫瘤內(nèi)部的能力改善了腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥作用。

 光作為觸發(fā)條件的優(yōu)點(diǎn)是可以方便地從外部修改各種參數(shù)（如曝光時(shí)間、波長、光束直徑和激光強(qiáng)度）以適應(yīng)不同的治療需求。光敏脂質(zhì)體（LSL）的觸發(fā)機(jī)制有很多種，包括光聚合、光氧化、光裂解和光異構(gòu)化，其中基于光氧化作用的LSL通常與光敏劑結(jié)合用于光動(dòng)力療法（PDT），通過用630~820 nm的光照射光敏劑而產(chǎn)生的單線態(tài)氧可以促使縮醛磷脂乙烯基醚鍵進(jìn)行光氧化，縮醛磷脂酰膽堿分解為脂肪醛和溶血脂質(zhì)，誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)膜融合和內(nèi)容物釋放。Luo等制備了光敏長循環(huán)阿霉素脂質(zhì)體Dox-PoP，其中不飽和磷脂二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC）和光敏劑卟啉磷脂（PoP）的物質(zhì)的量比為53∶2，用665 nm的近紅外光照射裸鼠腫瘤組織15 min后光照組腫瘤對(duì)Dox的攝取量比未光照組的高6~7倍。諾華公司開發(fā)的用于PDT的Visudyne（維替泊芬脂質(zhì)體）中含有一種合成卟啉光敏劑維替泊芬（VPF），光敏劑與磷脂混合物的物質(zhì)的量比約為1∶8，注射后用692 nm的非熱性二極管激光照射可選擇性地清除新生血管膜，對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織的損害最小化。

 pH敏感性脂質(zhì)體（PSL）在生理pH 7.4時(shí)保持穩(wěn)定，但在酸性環(huán)境（如腫瘤組織）中不穩(wěn)定，可以將藥物釋放到遠(yuǎn)離跨膜外排泵的胞質(zhì)溶膠中，通過防止溶酶體降解來提高藥物的利用度，這種現(xiàn)象被稱為“體內(nèi)逃逸”，并且增加的細(xì)胞質(zhì)藥物濃度可能超過藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能力，從而繞開了腫瘤中耐藥性發(fā)展的主要機(jī)制。PSL通常使用pH敏感的錐形脂質(zhì)二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）和弱酸性兩親物琥珀酸膽固醇酯（CHEMS），CHEMS可以在生理pH條件下穩(wěn)定DOPE，并在酸性pH條件下促進(jìn)膜融合。Zhao等用腫瘤特異性pH響應(yīng)肽H7K(R2)2修飾的Dox-PSL可在pH 6.5時(shí)釋放超過80%的Dox，在C6荷瘤裸鼠的體內(nèi)抗腫liu活性顯zhu高于普通PLD。Chang等用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽修飾包載多西他賽的PSL，在相等時(shí)間內(nèi)RGD-PSL在pH 7.4中釋藥53.3%，但在pH 5.0中釋藥超過80%。然而目前要解決的問題是低pH觸發(fā)的藥物釋放可能不是腫瘤特異的，因?yàn)槊庖呒?xì)胞的內(nèi)體和溶酶體腔也呈酸性。

 與光敏性脂質(zhì)體類似，超聲敏感性脂質(zhì)體所裝載的聲敏劑可以在超聲的作用下產(chǎn)生與脂質(zhì)體膜反應(yīng)的活性氧，破壞膜結(jié)構(gòu)而釋放藥物。不加聲敏劑時(shí)，超聲作用可以在脂質(zhì)雙層的疏水區(qū)域形成氣泡核，核變大至破壞膜結(jié)構(gòu)而形成一個(gè)暫時(shí)的小孔釋藥。磁敏感性脂質(zhì)體是將磁性納米粒包載在脂質(zhì)體的水核中，通過外部磁場(chǎng)將脂質(zhì)體引導(dǎo)至目標(biāo)組織或器官中。氧化還原敏感性脂質(zhì)體中含有二硫鍵，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)生物還原劑谷胱甘肽的濃度比正常細(xì)胞高4倍多，該脂質(zhì)體可以優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞內(nèi)裂解二硫鍵釋放藥物。另外，腫瘤細(xì)胞中會(huì)高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），酶敏感性脂質(zhì)體中的MMP底物肽在腫瘤細(xì)胞中被酶解后可釋放藥物。此外，隨著研究的深入，脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)傾向于將配體靶向功能與刺激響應(yīng)相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)更高xiao的靶向與控釋功能。Chi等設(shè)計(jì)了一種具有透明質(zhì)酸（HA）親水殼的氧化還原敏感性陽離子長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素，其中二硫鍵可在腫瘤的谷胱甘肽環(huán)境中裂解而脫去PEG，HA用于靶向CD44過表達(dá)的骨肉瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示可以增加阿霉素在腫瘤模型內(nèi)的蓄積量以及增強(qiáng)腫瘤抑制效果。為了滿足治療的需求，新型脂質(zhì)體的種類日益增多，促進(jìn)未來的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)趨向于智能化和個(gè)性化的精zhun治療。

 4.脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀  

 1990年，全球首ge脂質(zhì)體注射劑Ambisome?獲批上市，F(xiàn)DA和EMA開始發(fā)布關(guān)于脂質(zhì)體產(chǎn)品NDA和ANDA申報(bào)要求的指導(dǎo)文件草案。2002年FDA發(fā)布了《脂質(zhì)體藥物工業(yè)指南》，隨后于2010年發(fā)布了針對(duì)PEG化脂質(zhì)體阿霉素注射劑的產(chǎn)品指南，2015年又發(fā)布了更全面的指南修訂草案《脂質(zhì)體藥物CMC、人體藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究以及標(biāo)簽管理》，該指南于2018年進(jìn)一步更新與定稿。目前，F(xiàn)DA已發(fā)布了針對(duì)4種脂質(zhì)體藥品（兩性霉素B、鹽酸阿霉素、檸檬酸柔紅霉素和維替泊芬）的具體產(chǎn)品指南，其他脂質(zhì)體藥品的申請(qǐng)可以使用2018年發(fā)布的最終指南。目前已被批準(zhǔn)的基本上是傳統(tǒng)脂質(zhì)體或長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，但隨著脂質(zhì)體系統(tǒng)復(fù)雜性的增加，產(chǎn)品滲透性和靶向性機(jī)制的不同，脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管面臨挑戰(zhàn)，因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)亟需根據(jù)學(xué)術(shù)與市場(chǎng)的引導(dǎo)而跟上脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)快速發(fā)展的步伐。

 我國目前還沒有針對(duì)脂質(zhì)體注射劑的指導(dǎo)文件，脂質(zhì)體注射劑被歸類于特殊注射劑，2019年10月，NMPA發(fā)布了《注射劑一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的征求意見稿》，里面涉及特殊注射劑的評(píng)價(jià)，隨后，2019年11月又發(fā)布了《特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)的征求意見稿》，可以看出國內(nèi)對(duì)特殊注射劑的關(guān)注度正在不斷提高。另外，隨著帶量采購的進(jìn)行，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）已納入集中采購，或?qū)?huì)進(jìn)一步帶動(dòng)特殊注射劑包括脂質(zhì)體注射劑的迅速發(fā)展。同時(shí)，醫(yī)藥企業(yè)也開始將產(chǎn)品研發(fā)管線錨向高端制劑，促進(jìn)了學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間的協(xié)作，有望加快注射用脂質(zhì)體產(chǎn)品的開發(fā)速度。

 結(jié)語

 目前已有許多注射用脂質(zhì)體制劑進(jìn)入市場(chǎng)，一定程度上改善了化療藥物的毒性以及患者的依從性。但由于脂質(zhì)體技術(shù)壁壘高、質(zhì)量控制難、優(yōu)質(zhì)原輔料欠缺、產(chǎn)業(yè)化設(shè)備缺乏等問題，脂質(zhì)體制劑從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移速度仍然比較緩慢。新型的配體靶向型脂質(zhì)體和刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體在實(shí)驗(yàn)室階段有了一定的研究進(jìn)展，但腫瘤異質(zhì)性問題使其臨床轉(zhuǎn)化率仍較低，脂質(zhì)體的復(fù)雜性也給生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念、微流控技術(shù)和過程分析技術(shù)在制劑制造、放大和評(píng)估中的應(yīng)用，脂質(zhì)體的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率也在不斷提高，通過學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的努力與合作，有望將脂質(zhì)體開發(fā)為安全、有效、可控以及可用于精zhun治療的納米制劑。

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