?本期AVT小編給大家?guī)?strong>CDE昨日發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品藥學研究與評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，具體有哪些內(nèi)容呢？一起了解下吧！? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ? ?

?一、背景

?境外已上市化學藥品的仿制或進口，是解決我國患者對臨床需求領(lǐng)域藥品可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內(nèi)未上市仿制藥品和原研藥品研發(fā)上市進程，加強科學監(jiān)管，提高審評審批質(zhì)量和效率，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，制定化學藥品研究與評價技術(shù)要求，為工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)提供研發(fā)和審評的技術(shù)參考。

?二、適用范圍

?本技術(shù)要求適用于境外已上市境內(nèi)未上市的化學藥品，主要包括兩類情形：（1）境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，即化學藥品3類；（2）境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市，即化學藥品5類（不適用于原研藥品已在境內(nèi)上市的化學藥品5.2類）。

?三、藥學研究與評價基本考慮

?本技術(shù)要求是藥學研究與評價的基本技術(shù)要求。申請人作為申報產(chǎn)品的責任主體，對產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)、質(zhì)量可控性、安全性和合規(guī)性等應有全面、準確的了解，并開展相應的研究工作。申請人需結(jié)合產(chǎn)品特性，參照本技術(shù)要求及國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南開展藥學研究，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號和項目順序整理，提交全面、完整的藥學研究資料。

?對于化學藥品3類和5.2類注冊申請，申請人應全面了解參比制劑上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。按照《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》提交參比制劑遴選申請，或按照國jia藥監(jiān)局發(fā)布的《化學仿制藥參比制劑目錄》選擇合適的參比制劑。仿制藥的活性成份、劑型、適應癥和給藥途徑應與參比制劑一致。仿制藥的質(zhì)量應與參比制劑保持一致。

?申請人應首先充分調(diào)研參比制劑公開信息（如國外藥品監(jiān)管機構(gòu)審評文件、藥品說明書及標簽和/或文獻資料），進行處方解析，明確產(chǎn)品目標質(zhì)量概況，分析確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過處方工藝與質(zhì)量研究，充分評估原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確關(guān)鍵物料屬性；研究與評價工藝參數(shù)，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立有效的工藝過程控制。申請人應以多批參比制劑為對照進行質(zhì)量研究，保證自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致。對于參比制劑確無法獲得的情形，建議按照國際通行和國內(nèi)現(xiàn)行相關(guān)的藥學研究技術(shù)指南開展研究。通過加強對原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)控制、工藝過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制等，使設計開發(fā)的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

?對于化學藥品5類注冊申請，申請人應提交獲批上市的全套藥學研究資料，匯總首ci上市后至申報進口期間發(fā)生的工藝改進、質(zhì)量提升等藥學重大變更研究資料。必要時需關(guān)注進口注冊樣品與關(guān)鍵臨床批樣品的質(zhì)量對比。

?藥品生產(chǎn)應符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），通過不斷完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，降低影響藥品質(zhì)量的風險因素，使藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合藥品質(zhì)量要求。

?申請人應加強藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍需持續(xù)關(guān)注物料屬性、處方工藝、生產(chǎn)設備、批量等因素對藥品質(zhì)量的潛在影響，不斷完善對物料關(guān)鍵屬性的控制、過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制，推動藥品質(zhì)量的不斷提升。

?本技術(shù)要求的起草是基于當前科學認知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥學研究和科學技術(shù)的不斷進步，本技術(shù)要求將不斷修訂完善。

?四、化學藥品3類研究與評價技術(shù)要求

?（一）原料藥技術(shù)要求

?1. 生產(chǎn)工藝

?原料藥生產(chǎn)應遵循生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、能夠持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量合格的原則。原料藥生產(chǎn)工藝研究與評價的主要內(nèi)容包括起始物料選擇與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝開發(fā)、工藝過程控制和工藝驗證等。申請人對每一階段的研究目的應有清晰的認識，對生產(chǎn)工藝有整體的理解，以便科學合理地開展研究并獲得符合藥品質(zhì)量要求的原料藥。

?1.1起始物料選擇與質(zhì)量控制

?根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的考慮，起始物料的選擇應參考ICH Q11和歐盟相關(guān)技術(shù)要求。對以發(fā)酵或植物提取為基礎(chǔ)的半合成原料藥，一般需考慮從微生物或植物開始描述生產(chǎn)工藝。申請人應對起始物料選擇的合理性進行評估與確認。

?起始物料應有穩(wěn)定的、能夠滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。起始物料供應商應具備完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制管理體系，必要時應符合GMP要求。若起始物料來自多家供應商，建議申請人參照《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則》相關(guān)要求開展研究。

?申請人應建立合理的起始物料內(nèi)控標準，對越靠近終產(chǎn)品的起始物料，其質(zhì)量控制要求一般應更加嚴格。對合成多肽類藥物起始物料的保護氨基酸，其質(zhì)量標準應包括手性純度檢查項。

?對于化學結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝較為復雜的起始物料，申請人應結(jié)合起始物料的生產(chǎn)工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)等）進行全面的分析。申請人應詳細研究雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量，包括對主要雜質(zhì)的生成、轉(zhuǎn)化和清除，有效控制起始物料的雜質(zhì)，制定合理的控制項目、分析方法和限度，對分析方法進行方法學驗證。

?1.2生產(chǎn)工藝開發(fā)

?通過對文獻資料的充分調(diào)研，申請人可以了解原料藥的基本生產(chǎn)工藝信息和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。結(jié)合質(zhì)量風險管理和控制策略，選擇科學合理的工藝路線。通過實驗室小試、中試放大和商業(yè)化生產(chǎn)，逐步加深對整個生產(chǎn)工藝的理解，不斷優(yōu)化工藝路線，積累更多的工藝知識和生產(chǎn)經(jīng)驗，設計開發(fā)出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。

?原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括影響產(chǎn)品定性、純度和穩(wěn)定性的屬性或特征。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制策略通常包括：（1）將其訂入原料藥質(zhì)量標準，通過對最終原料藥的檢測和/或通過上游控制加以確定；（2）不將其訂入原料藥質(zhì)量標準，但可以通過上游控制來提供質(zhì)量保證。上游控制一般可以采用在線檢測，或通過對工藝參數(shù)和/或生產(chǎn)過程中的物料屬性測定，預測原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。雜質(zhì)因其可能會對藥物制劑的安全性產(chǎn)生影響，屬于原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

?對于多晶型藥物，申請人應在生產(chǎn)工藝開發(fā)階段通過精制工藝的優(yōu)化和篩選制備優(yōu)勢穩(wěn)態(tài)晶型。對于多晶型難溶性藥物，申請人應關(guān)注晶型工藝的持續(xù)穩(wěn)定，避免藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)混晶，保證原料藥批間的晶型一致性。

?對于存在致突變雜質(zhì)（如亞硝胺類雜質(zhì)）生成的生產(chǎn)工藝。申請人應首先選擇可以避免亞硝胺類雜質(zhì)生成的生產(chǎn)工藝。若生產(chǎn)工藝無法避免亞硝胺類雜質(zhì)生成時，可以通過制定詳細的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程有關(guān)亞硝胺類雜質(zhì)的質(zhì)量控制有效且符合相關(guān)要求。

?1.3工藝過程控制

?原料藥工藝過程控制包括關(guān)鍵工藝步驟及其關(guān)鍵工藝工藝參數(shù)和中間體控制。

?關(guān)鍵工藝步驟的終點判斷和控制手段均應有數(shù)據(jù)支持。關(guān)鍵工藝參數(shù)與原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)，通常申請人應在原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)階段對其進行評估，基于工藝耐用性研究結(jié)果或歷史數(shù)據(jù)加以確定，規(guī)定可使生產(chǎn)重復操作所需的變化范圍。若涉及引入新手性中心的合成反應，申請人應詳細提供異構(gòu)體雜質(zhì)的分析方法與控制策略。

?對于已分離的中間體，申請人應制定包括檢測項目、分析方法和可接受標準的質(zhì)量標準，并說明質(zhì)量標準制定的依據(jù)。關(guān)鍵中間體的主要質(zhì)控方法（如雜質(zhì)控制方法）應進行包括專屬性和靈敏度等的方法學驗證。申請人應根據(jù)雜質(zhì)轉(zhuǎn)化和清除研究結(jié)果，為原料藥過程控制提供雜質(zhì)限度制定的合理依據(jù)。

?1.4工藝驗證

?申請人應在原料藥上市申請前完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。

?原料藥無菌工藝驗證應參照已發(fā)布的《無菌工藝模擬試驗指南（無菌原料藥）》等相關(guān)指南執(zhí)行。

?原料藥注冊批生產(chǎn)批量應至少滿足1批工藝驗證或擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的制劑生產(chǎn)需求，并與實際生產(chǎn)線生產(chǎn)設備產(chǎn)能匹配。

?2.特性鑒定

?2.1結(jié)構(gòu)確證

?原料藥結(jié)構(gòu)確證分析測試方法包括紫外可見吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜、元素分析、比旋度、X-射線單晶衍射和/或X-射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱重分析和圓二色譜等。申請人可以結(jié)合工藝路線和多種分析測試方法對原料藥化學結(jié)構(gòu)進行綜合解析。對可能含有立體構(gòu)型、多晶型、結(jié)晶水和/或結(jié)晶溶劑等的原料藥，建議采用合適的分析測試方法進行結(jié)構(gòu)確證。

?申請人可以將結(jié)構(gòu)確證樣品與藥典收載的對照品或已上市產(chǎn)品進行對比研究，確證原料藥化學結(jié)構(gòu)的一致性。對于不能獲取藥典收載的對照品或與已上市產(chǎn)品進行對比的，建議對原料藥化學結(jié)構(gòu)進行系統(tǒng)研究與確證。結(jié)構(gòu)確證樣品通常應明確精制條件，說明其純度。對藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的多晶型藥物，需研究證明批間的晶型一致性和晶型在放置過程的穩(wěn)定性。共晶藥物具有特殊的理化性質(zhì)、確定的組分和化學計量比，可以通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進行結(jié)構(gòu)確證。

?2.2雜質(zhì)譜分析

?原料藥的雜質(zhì)譜分析包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。申請人可以結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝、反應機理、結(jié)構(gòu)特點及其降解途徑、藥典標準和/或其他文獻等全面分析潛在的雜質(zhì)和雜質(zhì)來源。

?工藝雜質(zhì)指生產(chǎn)工藝過程引入的雜質(zhì)，包括起始物料及其引入的雜質(zhì)、中間體、反應副產(chǎn)物、殘留的試劑/溶劑/催化劑和元素雜質(zhì)等。

?藥物可通過水解、氧化、開環(huán)、聚合等降解反應產(chǎn)生雜質(zhì)。降解雜質(zhì)與原料藥的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，申請人可以通過原料藥結(jié)構(gòu)特點、藥典標準或文獻收載的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、強制降解試驗和穩(wěn)定性考察等手段分析可能的降解雜質(zhì)及其降解途徑，通過工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件，減少降解雜質(zhì)的生成。

?3.原料藥的質(zhì)量控制

?3.1質(zhì)量標準

?質(zhì)量標準包括檢測項目、分析方法和可接受標準。符合標準是指按照擬定的分析方法檢測，結(jié)果符合可接受標準。

?原料藥質(zhì)量標準檢測項目的設置既要有通用性，又要有針對性，能夠反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)量標準檢測控制項目一般包括但不限于性狀、鑒別、檢查與含量（效價）測定。檢查項目通常應考慮到原料藥的安全性、有效性和純度/效價，包括pH值/酸堿度、溶液的澄清度與顏色、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、熾灼殘渣等）、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、致突變雜質(zhì)（包括亞硝胺類雜質(zhì)）、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、干燥失重/水分、細菌內(nèi)毒素和/或微生物限度等。隨著原料藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定，通過對產(chǎn)品質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)的積累和對產(chǎn)品質(zhì)量認知的逐步提高，申請人應不斷調(diào)整和完善原料藥的質(zhì)量控制。

?對于尚未收載于藥典標準的原料藥，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理擬定原料藥質(zhì)量標準檢測項目和可接受標準，提供充分的支持性試驗資料與文獻資料。

?對于已有藥典標準收載的原料藥，申請人可以首先考慮選用藥典標準檢測項目和分析方法。分析方法學應重點驗證藥典標準檢測方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請人可沿用藥典標準分析方法；若需建立新的分析方法，則應進行相應的方法學驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的原料藥，質(zhì)量指標一般不低于中國藥典要求。

?3.2質(zhì)量研究

?申請人可參考ICH指導原則（Q2、Q3A、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》、《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》等，以及中國藥典四部通則進行原料藥的質(zhì)量研究,提供原料藥質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應按照中國藥典和ICH指導原則進行規(guī)范的方法學驗證。

?（1）有關(guān)物質(zhì)

?申請人應在雜質(zhì)譜分析全面的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻，科學選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，并對其進行規(guī)范的方法學驗證。

?對于已有藥典標準收載的，申請人應結(jié)合原料藥工藝路線分析藥典標準分析方法的適用性，擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應不低于藥典標準。申請人可以在原料藥中加入限度濃度的雜質(zhì)對照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨分離目標雜質(zhì)和/或使雜質(zhì)與主成分有效分離；對于藥典標準尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如粗品或粗品母液、適當降解樣品、穩(wěn)定性末期樣品等），對色譜條件進行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對照品進行方法學驗證。

?測定雜質(zhì)含量時，申請人可以選擇雜質(zhì)對照品法（外標法或內(nèi)標法）、加校正因子的主成分自身對照法和不加校正因子的主成分自身對照法。對于加校正因子與不加校正因子的主成分自身對照法，申請人應對校正因子進行研究。

?對映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進行研究。

?（2）致突變雜質(zhì)

?根據(jù)起始物料和原料藥的生產(chǎn)工藝和降解途徑，申請人應對原料藥潛在的致突變雜質(zhì)進行分析與研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，基于目標制劑的適應癥與用藥人群的特殊性，申請人可參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》執(zhí)行。

?（3）元素雜質(zhì)

?參考ICH Q3D指導原則，通過科學和基于風險的評估，申請人可以評估是否有來源于原料藥的元素雜質(zhì)，包括起始物料和原料藥工藝過程添加的催化劑和無機試劑、生產(chǎn)設備和包裝系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)等。申請人應評估這些來源的元素雜質(zhì)對制劑的影響，制定合理控制策略。

?3.3質(zhì)量標準限度制定

?對于已收載于藥典標準的，申請人應對藥典方法進行比較研究，確定合理的分析方法，按照與參比制劑質(zhì)量一致的要求，制定合理的原料藥質(zhì)量標準可接受限度。

?對于尚未收載于藥典標準的，應結(jié)合用原料藥制備的自制制劑與參比制劑進行的質(zhì)量對比研究結(jié)果，擬定合理的質(zhì)量標準可接受限度。

?與安全性相關(guān)的質(zhì)量控制檢測項目可接受標準應有安全性試驗數(shù)據(jù)或文獻依據(jù)支持，滿足制劑生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

?有關(guān)物質(zhì)檢測項目一般應包括已知特定雜質(zhì)、未知單個雜質(zhì)和總雜。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應符合ICH Q3A和/或歐盟抗生素指導原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。

?4. 穩(wěn)定性

?原料藥的穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗。

?申請人可參考ICH Q1A、Q1B和《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》開展穩(wěn)定性研究。

?提交原料藥注冊申請時，申請人一般應提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應在符合GMP條件下進行,試驗樣品應為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊批次。

?通常應提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。

?對于液體原料藥，申請人應開展包材相容性研究。

?（二）制劑技術(shù)要求

?1. 處方工藝

?申請人應在充分了解參比制劑的基礎(chǔ)上，結(jié)合參比制劑的臨床應用、藥代動力學等特點，基于安全性和有效性評估確定產(chǎn)品的開發(fā)目標，并根據(jù)目標產(chǎn)品質(zhì)量概況及相關(guān)研究結(jié)果，確定所開發(fā)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過處方工藝開發(fā)和生產(chǎn)工藝驗證，明確原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和生產(chǎn)過程對產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用的影響因素，建立相應的物料控制、工藝過程控制等控制策略。通過處方工藝研究，設計開發(fā)出可持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。

?對已開展臨床試驗研究的產(chǎn)品批次，申請人需提供關(guān)鍵臨床試驗批、人體生物等效性試驗批等批處方和工藝信息。擬上市產(chǎn)品的處方工藝原則上應與已確證臨床等效的批次處方工藝保持一致。

?1.1處方

?（1）原料藥

?申請人應對原料藥的理化性質(zhì)和生物學特性等進行研究，基于風險評估原則，充分評估原料藥相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確其關(guān)鍵物料屬性。原料藥理化性質(zhì)和生物學特性主要包括但不限于溶解度、粒度分布、晶型、水分、穩(wěn)定性和滲透性等。

?（2）輔料

?申請人應結(jié)合輔料在制劑中的作用，評估輔料相關(guān)特性對制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，說明輔料種類和用量的選擇依據(jù)。

?通常應根據(jù)參比制劑的處方組成，選擇與參比制劑種類一致的輔料，也可以根據(jù)研究情況選擇合適的輔料但需提供充分依據(jù)。輔料的用量或濃度通常需符合FDA IID限度要求，或提供充分依據(jù)。應特別關(guān)注用于兒童制劑的輔料種類及用量合理性。

?（3）處方設計

?申請人應深入調(diào)研參比制劑的公開信息，通過處方解析等確定產(chǎn)品目標質(zhì)量概況。若能夠獲得參比制劑處方組成，可提供處方組成及其來源，作為產(chǎn)品處方設計的依據(jù)。申請人可以參考ICH Q8開發(fā)制劑產(chǎn)品處方工藝，充分評估原輔料相關(guān)特性對制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響，考察并確定對制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量起關(guān)鍵作用的處方因素。

?建議申請人在處方開發(fā)中考慮擬采用生產(chǎn)工藝對制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量的影響。如產(chǎn)品涉及特殊設計，申請人應提供設計依據(jù)及支持性研究數(shù)據(jù)。申請人需闡明產(chǎn)品從處方設計初期到最終商業(yè)化生產(chǎn)的處方演變過程。

?過量投料參考ICH Q8相關(guān)要求。

?1.2工藝研究

?申請人應根據(jù)擬開發(fā)產(chǎn)品的劑型特點，結(jié)合制劑的處方特征和已有知識對工藝進行選擇。參考ICH Q8開展產(chǎn)品工藝開發(fā)。必要時應對中間產(chǎn)品的暫存條件和暫存期限進行同步考察。

?滅菌/無菌工藝的研究和選擇參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導原則。注射劑還應參考《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》、《化學藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》等。

?1.3過程控制

?制劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程控制需建立在深入的工藝研究基礎(chǔ)之上。申請人應基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗、知識以及相關(guān)研究結(jié)果確認關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受范圍，并對關(guān)鍵中間產(chǎn)品制定控制標準。列出所有關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)控制范圍，提供研究數(shù)據(jù)支持關(guān)鍵工藝步驟確定的合理性和工藝參數(shù)控制范圍的合理性。

?1.4工藝驗證

?制劑產(chǎn)品上市許可申請前，申請人通常應完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，提交工藝驗證方案、工藝驗證報告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。

?工藝驗證階段建議增加取樣頻率和取樣數(shù)量，以支持產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。

?無菌制劑應按相關(guān)指導原則要求開展滅菌/無菌工藝驗證，提供驗證方案和驗證報告。滅菌/無菌工藝驗證應支持擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量產(chǎn)品生產(chǎn)符合要求。

?1.5生產(chǎn)批量

?仿制藥注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。人體生物等效性試驗批樣品的生產(chǎn)規(guī)模應在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設備上生產(chǎn)，處方、工藝、生產(chǎn)設備原則上應與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。

?制劑產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)中如存在分亞批情況，申請人應研究制定亞批的質(zhì)控要求，在工藝研發(fā)和驗證期間論證分亞批的必要性和分亞批控制策略的合理性。申請人在證明生產(chǎn)過程中各亞批間質(zhì)量均一的基礎(chǔ)上方可將多個亞批合并為一個批次。亞批組成與成品批次的對應關(guān)系應該明確，必要時申請人應開展亞批保存時限研究。

?2.原輔包質(zhì)量控制

?2.1原料藥

?申請人如使用外購原料藥進行制劑產(chǎn)品生產(chǎn)，需結(jié)合原料藥生產(chǎn)商提供的工藝路線對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，制定原料藥內(nèi)控標準以達到自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致的目的。如原料藥的晶型和/或粒度分布對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，應被納入原料藥內(nèi)控標準并制定專屬的檢測項目進行控制。原料藥粒度分布限度的制定應以人體生物等效性試驗批次和工藝驗證批次樣品使用的原料藥粒度分布的實測數(shù)據(jù)作為限度制定依據(jù)。

?申請人應對原料藥供應商和原料藥質(zhì)量進行全面的審計和評估，并在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，申請人需按相關(guān)技術(shù)指導原則進行研究和申報。

?2.2輔料

?所用輔料應符合制劑產(chǎn)品劑型的要求。申請人應明確關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況，制定合理的內(nèi)控標準。除特殊情況外，輔料應符合中國藥典要求，或USP、EP、JP要求。對于特殊輔料，申請人需注意輔料批間差異對藥品質(zhì)量的影響，基于風險建立合理的內(nèi)控標準。來源于動物的輔料應有BSE/TSE風險聲明。

?2.3直接接觸藥品的包裝材料和容器

?直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國jia藥監(jiān)局頒布的藥包材標準，或USP、EP、JP要求。

?申請人應依據(jù)參比制劑的包裝系統(tǒng)，結(jié)合擬開發(fā)產(chǎn)品的特性和臨床使用情況，選擇能夠保證藥品質(zhì)量的包裝系統(tǒng)。如所選內(nèi)包材材質(zhì)與參比制劑不一致，應提供相關(guān)支持性研究資料。

?根據(jù)制劑品種給藥途徑和風險評估，申請人應按照相關(guān)技術(shù)指導原則或規(guī)范對所選擇的包裝材料和容器進行相容性和功能性研究與評價；根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。

?3.制劑的質(zhì)量控制

?3.1質(zhì)量標準

?建議申請人根據(jù)制劑產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導原則科學制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標準，提供制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標準所依據(jù)的試驗資料與文獻資料。產(chǎn)品的目標質(zhì)量概況是確定制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的依據(jù)。制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于性狀、鑒別、含量、有關(guān)物質(zhì)（包括異構(gòu)體雜質(zhì)）、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、微生物限度、無菌和含量測定等。

?對于尚未收載于藥典標準的制劑，申請人可以參考ICH Q2和Q6A等指導原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理設定制劑質(zhì)量標準檢測項目和可接受標準，提供充分的支持性試驗資料與文獻資料。

?對于已有藥典標準收載的制劑，申請人可以首先考慮選用藥典標準檢測項目和分析方法。分析方法學應重點驗證藥典標準檢測方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請人可沿用藥典標準分析方法；若需建立新的檢測方法，則應進行相應的方法學驗證，并證明新方法不劣于藥典方法。對于已收載在中國藥典的制劑，質(zhì)量指標一般不低于中國藥典要求。

?3.2質(zhì)量研究

?申請人可參考ICH指導原則（Q2、Q3B、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》、《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》、《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》等，以及中國藥典四部通則進行制劑產(chǎn)品的質(zhì)量研究,提供制劑質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應按照中國藥典和ICH指導原則進行規(guī)范的方法學驗證。

?（1）有關(guān)物質(zhì)

?對制劑中有關(guān)物質(zhì)的研究應重點關(guān)注降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物包括原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進行監(jiān)測，但需關(guān)注工藝雜質(zhì)是否對降解產(chǎn)物檢出產(chǎn)生干擾。申請人應在全面分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻，科學選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，對其進行規(guī)范的方法學驗證。

?對于已有藥典標準收載的，申請人應分析藥典標準分析方法的適用性，擬定的制劑產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)分析方法的分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應不低于藥典標準。申請人可以在制劑中加入限度濃度的雜質(zhì)對照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨分離目標雜質(zhì)和/或使其主成分有效分離；對于藥典標準尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如適當降解樣品、穩(wěn)定性效期末樣品等），對色譜條件進行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對照品進行方法學驗證。

?對于輔料、溶劑和/或復雜基質(zhì)可能對雜質(zhì)檢測產(chǎn)生影響的分析方法，申請人應研究確定合理的輔料溶劑峰扣除方法。雜質(zhì)含量測定如采用加校正因子和不加校正因子的主成分自身對照法，應對校正因子進行研究。

?對映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進行研究。

?（2）致突變雜質(zhì)

?通過對參比制劑和相關(guān)文獻的了解，根據(jù)制劑的生產(chǎn)工藝和降解途徑，對制劑中潛在的致突變雜質(zhì)進行分析和研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對于晚期腫瘤用藥，需基于適應癥與用藥人群，參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》執(zhí)行。

?（3）元素雜質(zhì)

?參照ICH Q3D指導原則，通過科學和基于風險的評估確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)設備等可能引入的元素雜質(zhì)。腹膜透析液、腸外營養(yǎng)類注射劑或參比制劑已標識鋁元素含量的，仿制藥應在質(zhì)量標準中制定鋁元素檢查項。

?（4）溶出度

?申請人可基于參比制劑的溶出特性開發(fā)建立溶出度方法。如采用藥典標準、FDA溶出度數(shù)據(jù)庫或日本IF文件等公開途徑已公布溶出度方法，建議申請人開展方法適用性研究；如不采用已公布溶出方法，則需提供相應依據(jù)；如缺乏可參考的溶出度試驗方法，建議申請人基于藥物pH-溶解度曲線、漏槽條件等信息，參考相關(guān)溶出度技術(shù)指導原則并結(jié)合制劑產(chǎn)品特性開發(fā)溶出度方法。研究中需關(guān)注方法區(qū)分力的考察。

?3.3質(zhì)量對比研究

?自制制劑應與參比制劑進行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），兩者質(zhì)量應一致。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，充分考察與制劑產(chǎn)品緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

?原則上自制制劑的雜質(zhì)種類和含量均應不超過參比制劑。若自制制劑出現(xiàn)超過鑒定限度或界定限度的新雜質(zhì)時，申請人應分析其產(chǎn)生原因，采取相應措施降低雜質(zhì)含量，必要時需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。

?參照相關(guān)技術(shù)指導原則要求開展自制制劑和參比制劑的溶出曲線比較研究。溶出曲線對比考察中參比制劑應提供多批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。溶出曲線相似性判定需符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》等相關(guān)要求。

?3.4質(zhì)量標準限度制定

?申請人應在全面掌握制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，結(jié)合多批次樣品的質(zhì)量研究結(jié)果和穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂科學、合理、可控的質(zhì)量標準。質(zhì)量標準限度的確定應基于對藥品安全性、有效性及與參比制劑質(zhì)量一致性的考慮，包括分析方法的系統(tǒng)誤差。

?有關(guān)物質(zhì)、致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)等檢測項目限度確定需依照試驗結(jié)果或文獻依據(jù)，并考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等。建立雜質(zhì)限度時，一般通過與參比制劑進行比較確定雜質(zhì)限度。如已收載于藥典標準等公開資料，應對藥典方法進行比較研究，確定合理的分析方法，限度設定應不高于藥典標準限度。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應符合ICH Q3B和/或歐盟抗生素指導原則等要求，必要時申請人需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。

?在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)參比制劑的溶出特性、臨床試驗批和/或人體生物等效性試驗用樣品的溶出度結(jié)果，合理制定溶出度標準。

?4.穩(wěn)定性

?制劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容一般應包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。

?申請人可以參考ICH Q1A、Q1B和《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》開展穩(wěn)定性研究。

?提交制劑注冊申請時，申請人一般應提供3批樣品6個月加速試驗和不少于6個月長期試驗條件下的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗和長期試驗應在符合GMP條件下進行,試驗樣品應為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊批次，建議生產(chǎn)不同批次的制劑采用不同批次的原料藥。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果和參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應不低于參比制劑。

?通常應提交穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾。

?根據(jù)制劑產(chǎn)品特性，考察包裝系統(tǒng)對貯藏和運輸?shù)倪m用性。

?五、化學藥品5類研究與評價技術(shù)要求（略）

?六、參考文獻（略）

?詳情內(nèi)容敬請查閱CDE官方網(wǎng)站。