本文文章來源：輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司   作者：噴叔

 2018年8月10日，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了首ge基于RNA干擾（RNAi）機(jī)制的新藥Patisiran脂質(zhì)復(fù)合物注射液，商品名ONPATTRO，為siRNA藥物的批準(zhǔn)開辟了先河。Patisiran用于治療家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP），而FAP為罕見的TTR基因突變引起的遺傳疾病，TTR基因突變會造成肝臟產(chǎn)生異常淀粉樣蛋白沉積，進(jìn)而損傷包括外周神經(jīng)和心臟在內(nèi)的身體器官和組織，誘發(fā)外周感覺神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、和心肌病等疾病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量且致死性高。此種疾病很難用傳統(tǒng)藥物控制，而RNA藥物如ONPATTRO則能選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。

 生物體DNA上的基因片段信息主要通過信使RNA（mRNA）傳遞到蛋白質(zhì)，而RNA干擾（RNA interference, RNAi）則是真核細(xì)胞特有的基因沉默機(jī)制以抵抗外來物質(zhì)入侵、保護(hù)遺傳信息的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)生物體的各種機(jī)能。RNAi是指長鏈雙RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切為siRNA后，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成siRNA誘導(dǎo)干擾復(fù)合體(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再與靶基因的mRNA以堿基互補(bǔ)配對的形式結(jié)合，使mRNA降解并最終靜默特定基因表達(dá)。其機(jī)制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首ci發(fā)現(xiàn)，于2002年被Science雜志評為十大科學(xué)成就之首，并于2006年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。ONPATTRO的作用機(jī)理如下圖所示：

 ONPATTRO是一種無菌、無防腐劑、白色至灰白色、乳白色的均勻溶液。每1毫升溶液含有2mgPatisiran（相當(dāng)于2.1mgPatisiran鈉鹽）。每1毫升還含有6.2mg膽固醇、13.0mgDLin-MC3-DMA、3.3mg DSPC、1.6mg PEG2000C-DMG，0.2 mg無水磷酸二氫鉀、8.8 mg氯化鈉、2.3 mg七水磷酸氫二鈉和注射用水。pH值約為7.0。Patisiran鈉鹽分子量為14304Da。從微觀結(jié)構(gòu)看，ONPATTRO是一種脂質(zhì)復(fù)合物，平均粒徑約70nm~90nm，顆粒結(jié)構(gòu)示意圖如下：

 Alnylam Pharmaceuticals是這個(gè)SiRNA藥物的締造zhe，作為RNAi藥物研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，該公司致力于建立以RNAi為基礎(chǔ)的頂ji獨(dú)立生物制藥公司，其創(chuàng)始人之一Phillip Sharp教授因發(fā)現(xiàn)斷裂基因而榮獲1993年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。目前Alnylam Pharmaceuticals公司pipeline里的Givosiran也于2019年11月獲批上市，這是全球獲批的第二款 RNAi療法藥物，用于成年急性肝卟啉癥（AHP）患者的治療。

 參考文獻(xiàn)：

 https://www.fda.gov/

 https://www.onpattrohcp.com/

 https://med.sina.com/article_detail_103_2_56987.html