2008年，CDE公布了《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》，提出了化學(xué)藥品注射劑審評(píng)中的重dian關(guān)注點(diǎn)和相應(yīng)的技術(shù)要求；2016年，CFDA轉(zhuǎn)發(fā)了國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，意味著一致性評(píng)價(jià)的大幕正式拉開，國(guó)jia正式開始對(duì)仿制藥的質(zhì)量及療效進(jìn)行評(píng)價(jià)；2017年底，CDE發(fā)布公開征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見的通知，開始對(duì)仿制注射劑的質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)公開征求技術(shù)要求：

 一、仿制對(duì)象的選擇

 全mian了解已上市注射劑的國(guó)內(nèi)外上市背景、安quan性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。已上市注射劑屬于具有完整和充分的安quan性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，可參照《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》和國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評(píng)價(jià)研究工作。若已上市注射劑不具有完整和充分的安quan性、有效性數(shù)據(jù)，需開展藥品再評(píng)價(jià)。

 二、參比制劑選擇

 1、shou選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國(guó)內(nèi)未上市，應(yīng)選擇歐美日已上市的原研藥品（對(duì)于多個(gè)國(guó)jia/地區(qū)的，建議依次選擇在美國(guó)、歐盟和日本已批準(zhǔn)上市的）。如果原研藥品在國(guó)外上市的處方不一致，可按照現(xiàn)有技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估，選擇更合理的原研藥品。

 2、在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國(guó)橙皮書標(biāo)識(shí)為RS的藥品。

 三、原輔包質(zhì)量的控制

 1、原料藥：

（1）采用購(gòu)買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，應(yīng)有原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買發(fā)票、供貨協(xié)議等。若為進(jìn)口原料藥，還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證。

（2）采用新研制的原料藥，應(yīng)與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥，并應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料。

（3）若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。

（4）根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對(duì)原料藥來源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計(jì)和評(píng)估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報(bào)。

 2、輔料選用的基本原則

 輔料應(yīng)符合注射用要求。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國(guó)藥典要求。

 3、直接接觸藥品的包裝材料及容器

（1）注意根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。

（2）注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。

（3）根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包材相容性研究。并根據(jù)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。（4）在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置考察，以全面研究?jī)?nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。

 四、處方工藝技術(shù)要求

 1、處方

（1）注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。

（2）可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑）或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性。

（3）輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫(kù)限度要求，或提供充分依據(jù)。

（4）過量投料（overage）:在制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的過量現(xiàn)象，無論其是否出現(xiàn)在最終制劑中，都應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的安全性和有效性方面對(duì)其進(jìn)行合理性說明，包括：過量的量、過量的原因（如：補(bǔ)償生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的損失）、超出量的合理性說明。

  2、生產(chǎn)工藝

  按相關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝研究，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。注意以下問題：

（1）過量灌裝（overfill）：如原研產(chǎn)品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持一致，如不一致需提供合理性論證。

（2）注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的控制。

（3）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過濾器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根據(jù)溶液的特點(diǎn)進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

 注射劑滅菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考總局藥品審評(píng)中心頒布的《滅菌/無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（征求意見稿）》進(jìn)行。

  3、批量

  注冊(cè)批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：3批注冊(cè)批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報(bào)zui大商業(yè)批量的10%；（2）對(duì)于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對(duì)于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。對(duì)于同時(shí)符合（1）和（2），應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊(cè)批zui大批量的25%。

 對(duì)于批量小于上述規(guī)定的，如果申請(qǐng)人的注冊(cè)批的批量與實(shí)際商業(yè)化批量一致，經(jīng)省級(jí)藥品監(jiān)管部門核實(shí)證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請(qǐng)人應(yīng)按照重大變更進(jìn)行研究申報(bào)。

  五、穩(wěn)定性研究

  注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)。依據(jù)參比制劑說明書進(jìn)行臨床配伍穩(wěn)定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中質(zhì)量發(fā)生顯zhu性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對(duì)性的對(duì)比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

  六、特殊注射劑

  特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評(píng)價(jià)在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

  七、小結(jié)

  自2012年起，CFDA開始試行15個(gè)品種仿制藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，至2016年3月5日，CFDA轉(zhuǎn)發(fā)了國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，意味著一致性評(píng)價(jià)的大幕正式拉開，國(guó)jia正式開始對(duì)仿制藥的質(zhì)量及療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，故仿制注射劑的研究應(yīng)于國(guó)jia要求相對(duì)應(yīng)，仿制注射劑應(yīng)滿足以上要求。

  參考文獻(xiàn)：

  國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》

  國(guó)辦發(fā)[2016]8號(hào)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》

 《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》2017.12

  ICH Q8

  本文文章來源：輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司   作者：秦嫚