鹽酸布比卡因注射液由HOSPIRA于1972年開發(fā)上市，商品名MARCAINE，含0.25%，0.5%和0.75%三種規(guī)格，并且可選擇含或不含防腐劑，含或不含腎上腺素的版本。適應(yīng)癥為局部或局部麻醉或鎮(zhèn)痛，用于外科手術(shù)、口腔手術(shù)、診斷和治療手術(shù)以及產(chǎn)科手術(shù)。布比卡因?qū)俜前⑵愃幬?，常?guī)注射劑僅能提供不到3-6h的止痛作用，而術(shù)后疼痛通常可持續(xù)48-72h，這就為后續(xù)該品種的劑型改進(jìn)提供了未滿足的臨床需求。

 2011年11月,美國FDA批準(zhǔn)了Pacira制藥有限公司開發(fā)的布比卡因脂質(zhì)體注射懸浮液EXPAREL，用于直接注射至手術(shù)部位以幫助控制術(shù)后疼痛。由于EXPAREL中的布比卡因可實(shí)現(xiàn)48h以上的緩釋，解決了常規(guī)制劑的臨床痛點(diǎn)，并拓展了一些新的應(yīng)用。2018年4月， FDA批準(zhǔn)EXPAREL補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）以擴(kuò)大其使用范圍，包括通過肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯給藥以產(chǎn)生手術(shù)后局部鎮(zhèn)痛。 通過此項(xiàng)批準(zhǔn)，EXPAREL是第一個(gè)用于接受上肢手術(shù)的患者的長效單劑量神經(jīng)阻滯，例如全肩關(guān)節(jié)成形術(shù)或肩袖修復(fù)術(shù)?！氨蹍采窠?jīng)阻滯正在成為上肢手術(shù)后術(shù)后疼痛控制的主要手段，并且在未來兩年內(nèi)，它已經(jīng)占據(jù)了所有區(qū)域神經(jīng)阻滯手術(shù)的60％以上。EXPAREL在該適應(yīng)癥的應(yīng)用，為臨床醫(yī)生和患者提供另一種選擇即使用EXPAREL實(shí)現(xiàn)持久的非阿片類藥物疼痛控制，并實(shí)現(xiàn)更高的可能性將通常認(rèn)為需要住院的病人轉(zhuǎn)換為門診狀態(tài)“?！靶g(shù)后選擇非阿片類藥物減少手術(shù)部位的疼痛并減少對(duì)阿片類藥物的依賴是迫切需求的。使用單劑量的EXPAREL提供有效局部鎮(zhèn)痛的能力對(duì)患者來說是一個(gè)巨大的勝利，并推動(dòng)了對(duì)低劑量或無阿片類藥物疼痛的管理策略。”該補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)，使EXPAREL成為第一種也是唯yi一種可用于圍術(shù)期或術(shù)后的多囊脂質(zhì)體局部麻醉劑。一次劑量的EXPAREL可隨時(shí)間推移緩釋布比卡因，顯著降低累積疼痛評(píng)分，阿片類藥物使用可降低78％。

 EXPAREL（布比卡因脂質(zhì)體注射混懸液）源自Pacira Pharmaceuticals的DepoFoam?多囊脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)，通過該技術(shù)的逐級(jí)釋放機(jī)制實(shí)現(xiàn)在預(yù)期的時(shí)間內(nèi)釋放藥物。EXPAREL脂質(zhì)體的平均粒徑為24～31μm，懸浮在0.9%氯化鈉溶液中，每小瓶含布比卡因濃度為13.3 mg/ml。非活性成分及其濃度為：膽固醇 4.7 mg/ml；DPPG 0.9mg/ml；三辛酸甘油酯2.0mg/ml；DEPC 8.2mg/ml。pH值為5.8-7.4。在多囊脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中，磷脂形成穩(wěn)定的雙分子層，三辛酸甘油酯在各個(gè)獨(dú)立的小囊泡之間的連接區(qū)域阻止膜融合，維持各個(gè)囊泡的相對(duì)穩(wěn)定，這也是多囊脂質(zhì)體與其他小單室脂質(zhì)體在結(jié)構(gòu)上的zui大區(qū)別。

 與特殊脂質(zhì)配方所對(duì)應(yīng)的，EXPAREL的制備工藝也相當(dāng)復(fù)雜，絕dui是高技術(shù)門檻的品種。丁香園上的網(wǎng)友也歸納了該品種的工藝難度：（1）需要特殊設(shè)備，中試放大處處都是know-how；（2）W/O/W的CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）多，小試與中試的工藝參數(shù)匹配性差；（3）整個(gè)工藝流程長，收率較低；（4）使用二類溶劑（如二氯甲烷），溶劑殘留控制難度大；（5）無法過濾除菌，只能采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保障水平難度巨高。

 在目前4+7集采的大環(huán)境下，普通仿制藥幾乎已沒有光明的前景，只有這類高難度的復(fù)雜仿制藥項(xiàng)目才能構(gòu)建企業(yè)的高技術(shù)門檻。國內(nèi)已有企業(yè)在進(jìn)行EXPAREL的仿制，行百里者半九十，希望國內(nèi)市場(chǎng)上能早些看到上市產(chǎn)品，解決可及性問題，滿足患者的臨床需求。

 參考文獻(xiàn)來源：

 https://www.fda.gov

 https://exparel.com/

 Progress in Lipid Research 41(2002) 392-406

 http://www.dxy.cn/bbs/topic/31076650?sf=2&dn=4

 本文文章來源：輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司   作者：噴叔